La glucosa en el cerebro


La glucosa en el cerebro
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El cerebro humano, debido a su alta actividad metabólica, depende de un continuo suministro energético, y es mediante la alimentación que nuestro cuerpo cubre este requerimiento, a partir de la glucosa: la fuente energética primordial. 
     El cerebro humano pesa, en promedio, 1.4 kg, lo que representa 2% del peso corporal, aproximadamente, y consume alrededor de 20% de la energía producida a partir de la glucosa. Lo anterior equivale a consumir entre 5 y 10 g de glucosa por hora, pudiendo alcanzar la cantidad de 140 g por día. Por ejemplo, si una manzana mediana contiene 25 g de carbohidratos —incluyendo 4 g de fibra, 4 g de glucosa, 4 g de sacarosa y 11 g de fructosa— sería necesario consumir, en promedio, una manzana cada cuatro horas para mantener un óptimo suministro de glucosa en el cerebro, excluyendo las necesidades energéticas del resto del cuerpo. 
     Considerando las múltiples actividades que debemos realizar en el estilo de vida actual, cuyo cumplimiento, en promedio, requeriría un desgaste energético considerable, es evidente que nuestro cerebro debe emplear estrategias para optimizar sus recursos energéticos.

El metabolismo de la glucosa proporciona el combustible necesario para cubrir las funciones fisiológicas del cerebro mediante la generación del trifosfato de adenosina (ATP), molécula considerada “la moneda energética universal”. Al romper los enlaces que contiene el ATP, se libera energía almacenada, y la mayor parte de ésta la utiliza el cerebro para el procesamiento de información. Por ejemplo, una de las funciones que se lleva a cabo en la corteza cerebral humana, en la que se utiliza la glucosa, es la síntesis y liberación de neurotransmisores que median la comunicación química de unos 10,000 millones de neuronas, con cerca de 50 trillones de sinapsis y, para cumplir tal misión requiere, aproximadamente, 3.8 x 1,012 moléculas de ATP para su funcionamiento. Toda una hazaña metabólica.


     Por otra parte, cuando los niveles de glucosa en la sangre disminuyen dramáticamente —debido a una actividad física extenuante o a periodos de ayuno prolongado; situaciones normales en nuestra realidad tan demandante— nuestro cuerpo recurre a una estrategia: elevar la concentración de lactato y cuerpos cetónicos en la sangre, producidos en el hígado a partir de ácidos grasos son utilizados como sustitutos energéticos por las células del cuerpo. Sin embargo, en las células del cerebro, la glucosa no puede ser reemplazada totalmente por fuente energética alguna, aunque sí complementada. Es por ello, que eventos patológicos como la oclusión trombo-embólica de una arteria cerebral o un infarto pueden causar daño neuronal grave. Después de un evento así, en pocos minutos, la interrupción en el suministro de sangre —que implica la disminución de oxígeno y glucosa en una región específica del cerebro— puede manifestarse mediante la pérdida de visión, deterioro del lenguaje, falta de movilidad y, dependiendo de la duración del evento, podría ocurrir hasta un desenlace inevitable: la muerte cerebral.

El cerebro posee reservas energéticas relativamente bajas, por lo cual, depende directamente de la ingesta calórica en la dieta; por ello requiere de un flujo sanguíneo cerebral que abastezca de oxígeno y glucosa las diferentes regiones cerebrales, de acuerdo con el nivel de actividad neuronal: aquellas regiones que demandan un mayor suministro energético son irrigadas por un mayor número de arterias. 
     Las neuronas son altamente intolerantes al abastecimiento inadecuado de energía y requieren de una regulación fina del suministro de glucosa; por ende, el cerebro monitorea los niveles de glucosa en la sangre, manteniendo un balance en la secreción de péptidos que inducen la sensación de saciedad como la pro-opiomelanocortina y aquellos que estimulan la ingesta de alimentos como es el neuropéptido. Estas moléculas son secretadas por el hipotálamo, que es el sistema neuronal encargado de detectar, integrar y regular la homeostasis de la glucosa. A través de la estimulación del nervio vago y su conexión con el tracto gastrointestinal, el tejido adiposo, el páncreas y el hígado, el hipotálamo logra modular el transporte, síntesis, almacenaje y metabolismo de la glucosa en el cuerpo. Es así como nuestro cerebro tiene un control perfecto de sus recursos.
     Además, el cerebro tiene sistemas adaptativos que le permiten sobrevivir en condiciones energéticas reducidas por periodos cortos. En modelos animales se ha demostrado que la restricción energética intermitente estimula la neuroplasticidad y la resistencia celular al estrés. Por ejemplo, se ha observado que algunas regiones del cerebro, al ser afectadas por la restricción energética de la dieta y el ejercicio aeróbico, presentan cambios en el patrón de expresión de proteínas que participan en funciones como la comunicación entre neuronas, lo que involucra una re-organización estructural y funcional. De esta manera, se optimiza el funcionamiento del cerebro, haciéndolo más apto no sólo para periodos de escasez energética, sino para su actividad habitual.
     Nuestro cerebro también está expuesto a sufrir una amplia variedad de enfermedades cuando el abastecimiento energético es escaso; por ello,  es vital mantener los niveles de glucosa en un nivel adecuado. Cuando caen por debajo de la mitad de los valores normales, es posible apreciar confusión mental e, incluso, llegar a un estado de coma.
Además, los efectos de un suministro inadecuado de glucosa no siempre son observados de manera inmediata, existen patologías crónicas que son consecuencia y, algunas veces, causa del desajuste del metabolismo energético de la glucosa en el sistema nervioso central o periférico. De ahí la insistencia de los nutriólogos por mantener una dieta rica en carbohidratos que favorezca la salud y la actividad cerebral.

En todos los órganos, la entrada de glucosa a las células se realiza mediante proteínas transportadoras especializadas. En la mayoría de los tejidos, los transportadores de glucosa se mueven hacia la membrana celular en respuesta al incremento de insulina en la sangre. Dado que, en el tejido, la concentración de glucosa es 20% menor a la sanguínea, el flujo de glucosa a través del transportador ocurre por difusión facilitada a favor de su gradiente de concentración. Un dato interesante es que las células del cerebro no necesitan insulina para capturar glucosa, porque los transportadores de ésta en el cerebro se regulan de forma diferente y se localizan permanentemente en la membrana celular. Por lo tanto, incluso en situaciones en las que la concentración de glucosa se ve alterada como ocurre en enfermedades como la diabetes, por cuya causa los niveles de insulina se presentan disminuidos, las células cerebrales continúan recibiendo un suministro adecuado de glucosa; ¡claro!, siempre y cuando la sangre contenga una concentración de glucosa dentro de los valores normales.

Las células del endotelio vascular cerebral que forman los capilares en el cerebro representan el primer mecanismo de captura de glucosa. Estas células utilizan transportadores denominados GLUT1 —proteínas que permiten el paso de la glucosa hacia la célula— donde, normalmente se encuentra en la sangre en concentraciones superiores a las de los tejidos. En seguida, participan los astrocitos, que se extienden, rodeando los capilares con estructuras denominadas pies chupadores. Estas células también utilizan GLUT1 y participan en la asimilación y posterior distribución de glucosa, así como de otros metabolitos hacia las neuronas. Por otro lado, se ha sugerido que la glucosa igualmente se puede difundir desde las células endoteliales a través de los espacios extracelulares hacia las neuronas. Estas últimas, a diferencia de los astrocitos y el endotelio, expresan al transportador GLUT3, que tiene una mayor afinidad por la glucosa y la transportan a mayor velocidad, aun en situaciones en las que existe un nivel bajo de glucosa. De esta manera, se asegura que las neuronas tengan un suministro adecuado de glucosa para cubrir sus actividades, incluso, en situaciones de estrés (figura 1).

Normalmente, la glucosa es oxidada completamente y convertida en CO? y agua, mediante la glucólisis, el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria mitocondrial. Por el contrario, en ausencia de oxígeno, la oxidación parcial de la glucosa produce lactato, molécula que también puede ser utilizada como combustible en el ciclo de Krebs y que mejora en estas circunstancias la generación de ATP. De hecho, se ha propuesto que la neurotransmisión por glutamato (el neurotransmisor más abundante en el cerebro de los mamíferos) estimula la liberación de lactato por los astrocitos. Estas células producen el lactato a partir de sus reservas de glucógeno el cual, posteriormente, es capturado por las neuronas, mediante los transportadores de monocarboxilatos. En otras palabras, cuando se incrementa la actividad neuronal y, por tanto, incrementan sus requerimientos metabólicos, los astrocitos también aumentan la liberación de lactato. Esta liberación tiene como objetivo suministrar un sustrato energético adicional a las neuronas, manteniéndolas en condiciones energéticas favorables, evitando el estrés metabólico.
     En nuestro laboratorio, estamos evaluando si, en un infarto cerebral, el transportador GLUT3 puede detectarse en la membrana de los astrocitos; para ello, simulamos la situación sometiendo cultivos de astrocitos de rata a un ambiente reducido de oxígeno y glucosa. Posteriormente, los astrocitos son estimulados con glutamato y, a continuación, evaluamos la expresión y respuesta de los transportadores GLUT1 y GLUT3. 
     Dado que los astrocitos detectan la actividad y, por tanto, los requerimientos neuronales, es posible que la liberación de glutamato por las neuronas estimule la síntesis de GLUT3, y ello incremente la captura de glucosa en astrocitos. Si ocurre de esta manera, se favorecerá la glucólisis y síntesis de lac-tato, el cual será cedido a las neuronas para ser usado como sustrato energético en condiciones reducidas de oxígeno. Entender estos y otros procesos, en modelos experimentales de infarto cerebral, contribuirá al conocimiento de los mecanismos celulares y moleculares que constituyen esta patología y, consecuentemente, favorecerá la identificación de blancos terapéuticos. 

Glosario   
  • Astrocitos: son células en forma de estrella que se encargan de aspectos básicos del mantenimiento de las neuronas, les suministran metabolitos energéticos y les dan soporte estructural; además, regulan la comunicación neuronal, manteniendo la homeostasis de moléculas que tienen potasio y las de los neurotransmisores liberados. 
  • ATP: el trifosfato de adenosina, es una molécula que se sintetiza en la mitocondria a partir de agentes reductores obtenidos del metabolismo de la glucosa, grasas y proteínas. Contiene enlaces de alta energía que, al romperse, liberan la energía almacenada, proveyendo de energía al metabolismo celular. 
  • Cadena respiratoria mitocondrial: está compuesta por cuatro complejos enzimáticos que transportan electrones obtenidos de moléculas reductoras, como el NADH. Permite la formación de un gradiente electroquímico en la mitocondria que es utilizado en la síntesis de ATP.
  • Capilares: son los vasos sanguíneos de menor calibre, están formados por una sola capa de células, denominadas endotelio.
  • Ciclo de Krebs: también es conocido como el ciclo de los ácidos tricarboxilicos y consiste en ocho reacciones consecutivas que se llevan a cabo en la mitocondria. Durante el ciclo de Krebs, el piruvato obtenido a partir de la glucólisis es convertido en acetil Coenzima A, en presencia de oxígeno. Sirve para liberar la energía almacenada en moléculas como la glucosa, pero también de ácidos grasos y proteínas. Además, genera agentes reductores como el NADH.
  • Cuerpos cetónicos: son compuestos químicos producidos en las mitocondrias del hígado a partir de la degradación de ácidos grasos. Se sintetizan para sustituir la glucosa como fuente energética en el ciclo de Krebs cuando se agotan las reservas de glucógeno o cuando la glucosa escasea.
  • Endotelio vascular cerebral: es un tejido formado por células que integran la capa interna de los vasos sanguíneos cerebrales. Constituyen la denominada barrera hematoencefálica, estructura que regula el paso de moléculas al cerebro.
  • Expresión de proteínas: es la capacidad de una célula para sintetizar proteínas, moléculas formadas por cadenas lineales de aminoácidos que tienen funciones muy diversas como estructurales, enzimáticas, inmunológicas, etc. 
  • Glucógeno: es una molécula ramificada formada por glucosa que sirve de reserva energética. Abunda en músculos, pero también está presente en otros tipos celulares.
  • Glucólisis: es una secuencia de reacciones químicas por la cual se oxida la glucosa, obteniendo dos moléculas de piruvato en presencia de oxígeno. Tiene la finalidad de obtener energía en forma de ATP. Posteriormente, el piruvato generado entra al ciclo de Krebs.
  • Lactato: el lactato es un ácido carboxílico obtenido a partir de la glucosa o de ácidos grasos y que puede ser transportado fuera de las células, por ejemplo, desde el hígado o desde los astrocitos, y de esta manera alcanzar diferentes células blanco. Puede ser convertido a piruvato y metabolizado en el ciclo de Krebs como fuente energética.
  • Monocarboxilatos: son ácidos orgánicos que contienen de dos a cuatro átomos de carbono y un grupo carboxilo terminal; ejemplos: lactato, piruvato y los cuerpos cetónicos. Éstos se producen sin el consumo de oxígeno. Son esenciales cuando la disponibilidad de glucosa es baja.
  • Neuroplasticidad: cambios sustanciales que pueden ser observados en la organización estructural y funcional en el cerebro. La neuroplasticidad refleja la capacidad del cerebro, principalmente, de la corteza cerebral para alterar la función neuronal y sus interacciones con otras neuronas.
  • Resistencia celular al estrés: ante la reducción en el suministro de nutrientes (principalmente de glucosa) y oxígeno en el medio, las células tienen la capacidad de adaptarse mediante la activación de vías metabólicas alternas o la modificación de las existentes.
Penélope Aguilera Hernández

Es Doctora en Ciencias. Actualmente, es Investigador en Ciencias Médicas, en el Laboratorio de Patología Vascular Cerebral, del Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez”, SSA. Es miembro del SNI (I). Su investigación se enfoca en caracterizar vías de señalización activadas durante el infarto cerebral y en describir el efecto protector de antioxidantes en modelos pre-clínicos de infarto cerebral.

Iván Alquisiras Burgos

Es candidato a Doctor en el Posgrado en Ciencias Biomédicas — UNAM. Es miembro de la Sociedad Mexicana de Bioquímica y de la Society for Neuroscience. Realiza su tesis doctoral en el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” — SSA, bajo la tutoría de la Dra. Penélope Aguilera. Su trabajo experimental se centra en evaluar el efecto protector del Resveratrol en un modelo de isquemia cerebral en roedores.

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