Sincronización, modelos matemáticos y células beta


Sincronización, modelos matemáticos y células beta
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La diabetes es, actualmente, una de las enfermedades con mayor índice
de mortandad. La Federación Internacional de Diabetes (IDF)1 ha estimado que alrededor de cinco millones de pacientes por año mueren debido a sus causas. En México, se han reportado 418,797 personas diagnosticadas con diabetes en 2012, de las cuales se presenta un índice de mortandad de 342 a 358 casos por cada 100 mil habitantes, según el Boletín Epidemiológico2 de la Secretaría de Salud, de 2013. Actualmente, la causa de esta terrible enfermedad está siendo estudiada por teorías de sincronización y modelos matemáticos, los cuales presentamos a continuación.

Grosso modo, podemos ver la diabetes3 como la presencia de altos niveles de glucosa o azúcar en la sangre. La glucosa se nivela mediante la hormona de la insulina, la cual es secretada en el páncreas, mientras que el hígado la procesa; y la causa más importante del exceso de aquélla, se debe a una producción inadecuada de insulina por parte de las células beta, las cuales se encuentran en el páncreas, en regiones llamadas islotes de Langerhans, donde se forman agrupaciones conocidas como clústeres de células beta, lo cual se muestra en la figura 1, con las células beta marcadas en azul.

FIGURA 1. Ilustración de una sección de un islote de Langerhans. En azul las células beta, en rosa las células alfa (Diseño: LDG Mariana Olvera Astorga). (imagen original en c. e.).

     Estas agrupaciones permiten una conexión y comunicación entre las células, de tal forma que la liberación de insulina al torrente sanguíneo comienza cuando una de ellas empieza a liberar la hormona para contrarrestar el nivel de glucosa; proceso que ocurre mediante un ciclo de actividad eléctrica que puede ser detectado por las demás células cercanas y, a su vez, propagado con el resto en el clúster. Hoy día, se ha demostrado que las células beta, en personas sanas,4 se sincronizan entre ellas para generar las cantidades de insulina necesarias,I pero, si ellas no lo logran, la cantidad de insulina se podría ver afectada.

En 1998, Mark Pernarowski, de la Universidad de Montana, presentó la propuesta de un modelo matemático5 que describe el comportamiento de una célula beta funcional o sana.II

     La actividad eléctrica característica que presentan las células beta —llamada Bursting Electrical Activity (BEA o actividad de disparo eléctrico)— se mide a partir de la diferencia de voltaje que existe tanto dentro de la membrana de la célula como en el medio que la rodea. El BEA sucede cuando las células beta se encuentran en el proceso de generar y liberar al torrente sanguíneo la hormona insulina. Una gráfica característica del comportamiento del BEA de la célula se puede apreciar en la figura 2, en la cual mostramos dos de las tres señales que genera el modelo: el voltaje6 de la membrana, representado por la variable υ, y los niveles de calcio, por la variable c . El eje horizontal  t describe el tiempo de duración7 de cada experimento o simulación.
     Para entender mejor este proceso, consideremos lo siguiente: los niveles de calcio (marcados por la línea roja en forma de zigzag) están relacionados con los niveles de glucosa en la sangre, los cuales suben y bajan, dependiendo de los alimentos digeridos. Estos niveles indican a la célula cuándo es necesario producir y liberar insulina. Entiéndase así: mientras más glucosa existe en el torrente sanguíneo, más calcio habrá dentro de la célula; por tanto, si el nivel de calcio aumenta, la célula deberá comenzar a liberar insulina. 
     Esta idea fue capturada en el modelo matemático, ya que, cuando el calcio está en un valor mínimo (cerca de 1) y comienza a incrementar, el valor del potencial de membrana υ marcado en azul, presenta oscilaciones o disparos rápidos y frecuentes que se repiten a lo largo de la simulación, y es debido a estos disparos que recibe el nombre de BEA. Cuando el nivel de calcio comienza a disminuir, la célula sale de su fase activa de liberación de insulina y no presenta BEA.

FIGURA 3. Célula beta inactiva.

     El modelo matemático propuesto por el Profesor Pernarowski es tan preciso que puede describir también el comportamiento de células beta no funcionales o totalmente inactivas (figura 3). Ahí podemos apreciar que, cuando el calcio, marcado con c, aumenta, el voltaje de membrana  presenta un periodo muy breve de oscilaciones, el cual termina abruptamente después de cierto tiempo. Sin embargo, a pesar de que el calcio continúa aumentado, después de este tiempo, el BEA no vuelve a ocurrir para la célula inactiva. De modo que, si una célula no presenta BEA, no hay liberación de insulina y, por ende, el nivel de calcio y glucosa nunca disminuyen.

Éste consiste en un mecanismo de sincronización de células beta en configuración maestro-esclavo.8 Para entender más este concepto de sincronización, se podría pensar en una orquesta sinfónica: considere los instrumentos como los sistemas esclavos; todos ellos responden al mismo tiempo o de una forma síncrona a la señal de forzamiento que envía el director —o sistema maestro— mediante los movimientos de su batuta. 
     El principal objetivo de este estudio9 es inducir el comportamiento de producción y liberación de insulina en las células beta inactivas de igual forma en la que se presentan en las células beta activas o sanas, tal como puede ser apreciado a detalle en la publicación indicada en la referencia.III
     Como se ha mencionado, existen clústeres de células beta, localizados en el islote de Langerhans que, en personas sanas,10 se sincronizan de manera que todas sus células beta producen y liberen insulina cuando es necesario. Sin embargo, en personas con diabetes tipo II, no todas las células se sincronizan o, definitivamente, ninguna lo logra. Las células beta activas son consideradas como el o los sistemas maestros; en cambio, los sistemas esclavos son dados por las células inactivas, y la señal de forzamiento podría considerarse como un impulso eléctrico o la libración de algún químico controlado, enviado directamente hacia una célula inactiva. 
     Se busca que, por medio de la señal de forzamiento, el sistema esclavo modifique su actividad con el fin de regular su producción de insulina; para esto se necesita detectar el momento preciso en el que ocurren los periodos de BEA en el sistema maestro, con el fin de inducir al mismo tiempo la misma actividad en un sistema esclavo. Para lograr esto y determinar cuándo el sistema maestro debe enviar información al sistema esclavo, se utiliza lo que se conoce como un detector de umbral. Piense en este detector como una malla o línea. Cuando ésta se cruza o atraviesa, se emite una alarma indicando que inmediatamente se debe aplicar un impulso de perturbación hacia el sistema esclavo, de manera que éste modifique su comportamiento hasta lograr sincronizar con el sistema maestro.

     La figura 4 muestra la gráfica del voltaje de membrana  del sistema maestro, marcado con línea azul continua; el umbral está representado por la línea gris punteada y cada evento de cruce está representado por un asterisco rojo. Note que los asteriscos marcan únicamente el cruce del umbral de valores negativos hacia positivos, y que cada asterisco indica un disparo de perturbación que se debe aplicar al sistema esclavo.

FIGURA 5. Niveles de calcio de sistemas maestro y esclavo.

     Debido a esta perturbación activada en el tiempo correcto, el sistema esclavo modifica su nivel de calcio c hasta alcanzar niveles funcionales. La figura 5 muestra los niveles de calcio marcados en rojo para el sistema maestro y, en azul, para el sistema esclavo. Note también que, en el intervalo de tiempo de 0 a 500, el sistema esclavo presenta valores de calcio mayores que el sistema maestro, los cuales aparentan no seguir el comportamiento típico de zigzag de la célula sana; sin embargo, al aplicar la señal de forzamiento, después de dejar a los sistemas funcionar autónomamente, en el tiempo, t=500 la señal de calcio es inmediatamente disminuida a los valores de un rango similar a los del maestro; lo cual asegura que este forzamiento puede lograr que una célula inactiva corrija su comportamiento y libere insulina en la misma forma que el sistema maestro.

FIGURA 6. Voltaje de membrana de los sistemas.

     Para entender mejor este último resultado, observe la figura 6, la cual muestra el voltaje de membrana, tanto de sistema maestro como de sistema esclavo marcados en rojo y azul, respectivamente. Note que el fenómeno de BEA sucede en las dos células después del forzamiento aplicado en t=500. Mejor aún, se puede asegurar que el forzamiento llevó a una célula de una fase inactiva a una fase activa. Esta fase activa ocurre en los mismos intervalos de tiempo que presenta la célula sana. Por lo cual, matemáticamente hablando, las células se encuentran sincronizadas ahora en una fase regular y síncrona11 de actividad eléctrica, la cual deriva en la producción y liberación de insulina que no se tenía en un principio.

Conclusión   

La utilización de modelos matemáticos nos permite diseñar aproximaciones numéricas de situaciones físicas complejas, sin necesidad de mantener condiciones difíciles de alcanzar o con alto costo experimental en laboratorios. Los resultados reportados en la obra de Ontañón y Campos,III comentados en este artículo, después de ser analizados y llevados a la práctica,12 pueden simplificar enormemente el trabajo de biólogos o químicos determinados a encontrar alguna posible cura para la diabetes.


     Bajo la premisa de los métodos de sincronización aquí descritos, es posible llegar a considerar, no sólo modelos de células beta, sino de cualquier fenómeno físico difícil de reproducir, como terremotos, huracanes y tsunamis, o estudiar, comprender y combatir enfermedades como la influenza, el VIH e, incluso, el cáncer.

Dr. Luis Javier Ontañón García Pimentel 

Es actualmente coordinador del área de Sistemas Computacionales en la Coordinación Académica Región Altiplano Oeste, en la Universidad Autónoma de San Luis Potosí. Es candidato a miembro del SNI. Ha desarrollado trabajos de investigación en áreas relacionadas con sistemas dinámicos, estudiando métodos de sincronización entre osciladores caóticos, estabilidad, generación y supresión de caos e hipercaos, estudio del fenómeno de sincronización en sistemas biológicos como la células beta y diseño e implementación de sistemas electrónicos.
C. e.: luis.ontanon@uaslp.mx

 
Dr. Eric Campos Cantón

Trabaja en el Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C., en San Luis Potosí. Es miembro del SNI nivel 1. Ha publicado 55 artículos científicos y seis de divulgación. Hasta ahora apoya cinco patentes. Ha establecido una línea de investigación basada en sistemas disipativos con dinámica inestable, además de proponer mapeos caóticos multimodales.
C. e.: eric.campos@ipicyt.edu.mx

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